《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》.docx
藥品注冊核查要點與判定原則
（藥物臨床試驗）
（試行）
為保證藥品注冊核查質(zhì)量，統(tǒng)一核查范圍和判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則，特制定《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》。
一、目的
藥品注冊現(xiàn)場核查（藥物臨床試驗）的目的主要是通過對注冊申報資料與臨床試驗的原始記錄和文件的核對和/或?qū)嵉卮_證，評價試驗實施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告是否符合試驗方案和藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī)，核實相關(guān)申報資料的真實性、一致性，同時關(guān)注受試者保護(hù)。
二、范圍
（一）適用于由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心啟動、由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心組織實施的藥品注冊研制現(xiàn)場核查中的藥物臨床試驗現(xiàn)場核查。被核查機(jī)構(gòu)基于注冊需要和風(fēng)險原則確定。藥品審評中心發(fā)起的Ⅳ期等藥物臨床試驗現(xiàn)場核查參考本核查要點執(zhí)行。
（二）藥物臨床試驗現(xiàn)場核查，是對注冊申報資料中的臨床試驗情況進(jìn)行實地檢查、核實。主要對研究者履行職責(zé)情況，包括受試者保護(hù)、執(zhí)行試驗方案、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告等方面進(jìn)行核查。基于注冊需要和風(fēng)險原則，可僅對部分核查要點內(nèi)容進(jìn)行核查。必要時，可對申辦者、合同研究組織或試驗用藥品制備條件及情況等進(jìn)行現(xiàn)場核查，對試驗用藥品進(jìn)行抽查檢驗。
三、臨床試驗部分現(xiàn)場核查要點
（一）臨床試驗許可與條件
1.開展臨床試驗，應(yīng)當(dāng)獲得藥品監(jiān)督管理部門許可，生物等效性試驗應(yīng)按照要求完成備案。
2.具有藥物臨床試驗倫理委員會批件。
3.藥物臨床試驗在具備相應(yīng)條件并按規(guī)定備案的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（以下簡稱“臨床試驗機(jī)構(gòu)”）開展。其中，疫苗臨床試驗由符合國家藥品監(jiān)督管理局和國家衛(wèi)生健康委員會規(guī)定條件的三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實施或者組織實施。
4.臨床試驗實際開展場地與申報資料中試驗地址一致，具備臨床試驗所需設(shè)施設(shè)備，檢定、校準(zhǔn)和日常維護(hù)符合要求，醫(yī)療急救設(shè)施保證有效運轉(zhuǎn)。
5.臨床試驗機(jī)構(gòu)及專業(yè)制定與工作相適應(yīng)的管理文件，并遵照執(zhí)行。管理文件符合法規(guī)及指導(dǎo)原則等的要求，能夠覆蓋臨床試驗的全過程。
6.臨床試驗各環(huán)節(jié)參與人員具有能夠承擔(dān)臨床試驗工作相應(yīng)的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗，并得到主要研究者的授權(quán)。
7.研究者、臨床試驗機(jī)構(gòu)與申辦者在試驗開始前簽署臨床試驗合同，對相關(guān)的權(quán)利與義務(wù)進(jìn)行約定。
8.申辦者/合同研究組織（CRO）按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、臨床試驗方案及合同履行了相應(yīng)職責(zé)，并保存相關(guān)文件和記錄。
9.醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實驗室保證檢驗檢測系統(tǒng)的完整性和有效性，對需要校準(zhǔn)的檢驗儀器、對臨床檢驗結(jié)果有影響的輔助設(shè)備及臨床試驗需要的其他設(shè)備等進(jìn)行定期校準(zhǔn)。
10.醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實驗室參加經(jīng)國家衛(wèi)生健康部門認(rèn)定的室間質(zhì)量評價機(jī)構(gòu)組織的臨床檢驗室間質(zhì)量評價并取得通過證書。
（二）倫理審查
1.項目審查的倫理委員會到會人員數(shù)量和背景符合法規(guī)及SOP要求。
2.按照相關(guān)法規(guī)及SOP規(guī)定開展倫理審查，留有書面記錄，并注明會議時間及討論內(nèi)容，倫理委員表決票及審查結(jié)論保存完整且與倫理審查批件一致。
3.倫理委員會關(guān)注受試者的損害是否得到及時的醫(yī)學(xué)處理，監(jiān)督申辦者、研究者及時兌現(xiàn)給與受試者的補(bǔ)償或賠償。
4. 試驗方案設(shè)計符合我國GCP要求，試驗用相關(guān)日記卡、問卷等的設(shè)計應(yīng)能滿足臨床試驗數(shù)據(jù)的收集和可溯源性要求。
（三）臨床試驗實施過程
1. 知情同意書的簽署
（1）知情同意書的內(nèi)容符合GCP要求。
（2）篩選的受試者均簽署知情同意書。
（3）知情同意書中受試者和/或監(jiān)護(hù)人（如需要）、研究者、公平見證人（如需要）的簽字和簽署時間、簽署版本等符合GCP要求。
（4）知情同意書簽署時間不得早于倫理批準(zhǔn)時間，篩選時間不得早于知情同意書簽署時間。
（5）向受試者或其監(jiān)護(hù)人解釋試驗內(nèi)容并獲得知情同意的研究者或指定研究人員為經(jīng)過授權(quán)的研究人員，且具備在本院的執(zhí)業(yè)資質(zhì)。
2. 受試者篩選入組及方案執(zhí)行
（1）有源數(shù)據(jù)支持以證實所有受試者確實參與了臨床試驗。
（2）受試者篩選應(yīng)遵守臨床試驗方案規(guī)定的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，入組受試者應(yīng)保留足夠的支持性證據(jù)。
（3）研究者遵守臨床試驗方案規(guī)定的隨機(jī)化程序。
（4）盲法試驗（如涉及）按照試驗方案的要求設(shè)盲、保持盲態(tài)和實施揭盲；意外破盲或因SAE（嚴(yán)重不良事件）等需緊急揭盲時，研究者應(yīng)按照緊急揭盲規(guī)程操作并書面說明原因。
（5）研究者按照臨床試驗方案規(guī)定的試驗流程和評估方法實施試驗（如訪視、給藥、采血、安全性檢查和療效評估等），采取措施保證關(guān)鍵步驟實施的準(zhǔn)確性，并保存相關(guān)記錄，如偏離試驗方案應(yīng)予以記錄和解釋，合并用藥或合并治療與禁用藥物的記錄符合方案規(guī)定的要求。
3. 安全性信息處理與報告
（1）對受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和臨床決策由本機(jī)構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員執(zhí)行并記錄。
（2）研究者應(yīng)完整記錄AE（不良事件）、SAE，與藥物相關(guān)性判斷標(biāo)準(zhǔn)符合試驗方案規(guī)定和醫(yī)療常規(guī)。
（3）研究者確保發(fā)生AE、SAE的受試者得到及時合理的觀察與治療。
（4）除試驗方案或者其他文件中規(guī)定不需立即報告的SAE外，研究者立即向申辦者書面報告所有SAE，隨后及時提供詳盡、書面的隨訪報告。
（5）涉及死亡事件的報告，研究者向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告或最終醫(yī)學(xué)報告。
（6）藥物臨床試驗期間發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)、研發(fā)期間安全性更新報告，申辦者根據(jù)《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》中按有關(guān)程序和規(guī)范要求向藥品審評部門、倫理委員會等進(jìn)行報告。
4. 臨床試驗數(shù)據(jù)記錄和報告
（1）臨床試驗源文件的管理符合醫(yī)療管理要求，源數(shù)據(jù)應(yīng)滿足臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量通用標(biāo)準(zhǔn)（ALCOA+）。
（2）日常診療已使用電子病歷系統(tǒng)的，臨床試驗應(yīng)使用電子病歷。
（3）以患者為受試者的臨床試驗，相關(guān)醫(yī)療記錄載入門診或住院病歷。病歷中記錄受試者知情同意的具體時間和人員。
（4）源數(shù)據(jù)和病例報告表中的數(shù)據(jù)修改留痕，不掩蓋初始數(shù)據(jù)，保留修改軌跡，注明修改理由，修改者簽名并注明日期。
（5）病例報告表的填寫和修改符合申辦者提供的指南，病例報告表及其他報告中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整，清晰、及時，與源文件一致。
（6）病例報告表、總結(jié)報告（或數(shù)據(jù)庫）中記錄的AE相關(guān)數(shù)據(jù)與源數(shù)據(jù)一致，無漏記、誤判和誤記。
（7）病例報告表、總結(jié)報告（或數(shù)據(jù)庫）中的SAE相關(guān)數(shù)據(jù)記錄和報告情況與源數(shù)據(jù)一致，無漏記、誤判和誤記。
（8）申報資料的總結(jié)報告中篩選、入選和完成臨床試驗的例數(shù)與實際例數(shù)一致。
（9）受試者篩選失敗、脫落、中止、退出和剔除按照臨床試驗方案的要求執(zhí)行，記錄實際情況并保存原始記錄，證據(jù)鏈完整，與總結(jié)報告一致。
（10）源數(shù)據(jù)、病例報告表、數(shù)據(jù)庫及申報資料之間數(shù)據(jù)一致。
5.臨床試驗數(shù)據(jù)溯源
（1）病例報告表中入組、知情同意、病史或伴隨疾病、訪視、給藥記錄、病情記錄等信息與試驗源數(shù)據(jù)和/或HIS系統(tǒng)一致。
（2）總結(jié)報告中記錄的合并用藥和合并治療等可在HIS系統(tǒng)、醫(yī)療記錄中或受試者日記卡中溯源。
（3）病例報告表中的來自臨床試驗機(jī)構(gòu)檢驗科、影像科、心電圖室、內(nèi)鏡室等的醫(yī)學(xué)檢查數(shù)據(jù)可在該機(jī)構(gòu)的LIS、PACS等信息系統(tǒng)或儀器設(shè)備中溯源。
（4）經(jīng)研究者評估得出的療效和安全性數(shù)據(jù)溯源至評估人、評估時間、原始評估結(jié)果及其修改過程。
（5）以受試者自評結(jié)果作為療效和安全性數(shù)據(jù)結(jié)果的溯源至有受試者署名確認(rèn)的原始評估記錄（如受試者日記卡、受試者自評報告等）。
（6）申報資料中的受試者編號、給藥周期、給藥順序、制劑種類等信息與源數(shù)據(jù)之間一致。
（四）試驗用藥品管理
1.具有試驗用藥品的來源證明、檢驗報告和在符合GMP條件下生產(chǎn)的證明文件。
2.研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)指派有資格的藥師或其他人員管理試驗用藥品。
3.試驗用藥品的接收、貯存、分發(fā)、使用、回收、退還及未使用藥品的處置（如授權(quán)銷毀）等環(huán)節(jié)留有記錄。
4.試驗用藥品運輸和儲存過程中的條件符合方案要求。
5.試驗用藥品的使用數(shù)量、剩余數(shù)量和其他情況（如丟失、授權(quán)銷毀等）與申辦者提供的數(shù)量一致。
6.藥品管理各項記錄中的試驗用藥品批號與藥檢報告、總結(jié)報告等資料一致。
7. 研究者對生物等效性試驗的臨床試驗用藥品進(jìn)行隨機(jī)抽取，并按要求留樣。
8. 臨床試驗用藥品管理各環(huán)節(jié)的異常情況及時評估、處理、記錄。
（五）生物樣品管理
1. 生物樣品采集、處理、儲存、轉(zhuǎn)運等各環(huán)節(jié)的管理遵守相應(yīng)的規(guī)定并保存記錄。
2. 生物樣品的采集、處理、儲存和轉(zhuǎn)運的條件符合臨床試驗方案的要求。
3. 樣本容器的標(biāo)識易于識別和具有唯一性，且不泄露受試者隱私及制劑種類。
4. 生物樣品管理各環(huán)節(jié)的異常情況及時評估、處理、記錄。
（六）中心實驗室及獨立評估機(jī)構(gòu)
1. 用于醫(yī)學(xué)判斷的檢驗項目和作為療效和安全性指標(biāo)的檢驗項目通過國家級室間質(zhì)評或經(jīng)其他方法驗證以保證檢測結(jié)果的可靠性。
2.中心實驗室建立臨床檢驗報告發(fā)放制度（包括危急值報告制度），按照相關(guān)要求向研究者報告檢驗結(jié)果，保證檢驗報告的準(zhǔn)確、及時和信息完整，保護(hù)受試者隱私。
3.中心實驗室建立有實驗室質(zhì)量管理體系。
4.待測樣本接收、處理、檢驗檢測、儲存、歸還（如適用）、銷毀等過程具有完整的記錄。
5.待測樣本根據(jù)方案和SOP要求及時進(jìn)行檢測，復(fù)測符合試驗方案和實驗室相關(guān)SOP。
6.檢驗方法經(jīng)過驗證/確認(rèn)并符合方案要求，保存方法學(xué)驗證/確認(rèn)原始實驗記錄。
7.儀器設(shè)備使用、維護(hù)、校準(zhǔn)等記錄完整。保存有儀器驗證記錄、儀器設(shè)備使用記錄、檢查維護(hù)記錄等。
8. 對臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行獨立評估的機(jī)構(gòu)（如獨立影像學(xué)評估中心、終點事件裁定委員會、終點病例判定委員會、數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會等）進(jìn)行的評估流程、數(shù)據(jù)記錄及修改按照相關(guān)指南及其章程、SOP執(zhí)行。
9.對臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行獨立評估的人員具備相應(yīng)資質(zhì)且符合評估機(jī)構(gòu)的相關(guān)指南或其章程要求。
10. 獨立評估結(jié)果可溯源至每位評估人員獨立出具的評估報告。
（七）臨床試驗數(shù)據(jù)采集與管理
1. 紙質(zhì)記錄（記錄本、記錄紙）受控管理，表格進(jìn)行版本控制。記錄更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改日期和理由。
2.電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)經(jīng)過系統(tǒng)驗證，并保存驗證記錄。計算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置用戶管理、角色管理和權(quán)限管理，不同人員或角色具有唯一登錄權(quán)限。具有稽查軌跡功能，能夠顯示修改數(shù)據(jù)與修改原因的記錄。
3.若數(shù)據(jù)處理過程中發(fā)生數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，確保轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)與原數(shù)據(jù)一致和該數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化過程的可見性。
4.外部數(shù)據(jù)確保數(shù)據(jù)可溯源。
5.數(shù)據(jù)庫鎖定的條件和流程遵守數(shù)據(jù)庫鎖定的SOP。
6.數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間有明確的文檔記錄，對于盲法臨床試驗，數(shù)據(jù)庫鎖定后才進(jìn)行揭盲。
（八）委托研究
1.臨床試驗涉及到的所有由其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，簽有委托協(xié)議/合同，對委托方和被委托方的責(zé)任義務(wù)予以明確。委托協(xié)議/合同反映的委托單位、時間、項目及方案等與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜等研究結(jié)果為加蓋其公章的原件。根據(jù)審評需要對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。
四、生物樣品分析部分現(xiàn)場核查要點
（一）生物樣品分析條件與合規(guī)性
1.分析檢測單位具備承擔(dān)生物樣品分析項目的條件。
（1）組織機(jī)構(gòu)設(shè)置合理，具有組織機(jī)構(gòu)圖。實驗室人員職責(zé)分工明確，具有所從事工作的資質(zhì)和能力，接受過藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和其他專業(yè)培訓(xùn)，項目負(fù)責(zé)人具有相應(yīng)的專業(yè)背景和經(jīng)驗。
（2）制定與分析工作相適應(yīng)的質(zhì)量體系文件，并遵照執(zhí)行。質(zhì)量體系文件的內(nèi)容符合法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則等的要求，能覆蓋實驗室管理及分析項目的主要流程。
（3）質(zhì)量保證部門能獨立履行質(zhì)量保證職責(zé)，配有與其開展工作相適應(yīng)的人員。質(zhì)量保證人員具備相應(yīng)的資格，對每個項目實施稽查，并保存完整的包括稽查內(nèi)容、發(fā)現(xiàn)問題、采取措施、跟蹤復(fù)查等的記錄。
（4）實驗室劃分不同的功能區(qū)域，布局合理，防止交叉污染，具有場地分布圖。
（5）配有可滿足分析檢測要求的取樣、稱量、配制、檢測及數(shù)據(jù)分析的儀器及軟件。儀器量具的量程、精度、分辨率等符合相應(yīng)技術(shù)指標(biāo)的要求，儀器的型號和編號記錄在原始記錄中，與申報資料一致。
（6）儀器設(shè)備由專人管理，主要儀器有完整的使用、校準(zhǔn)、維護(hù)和維修等記錄。用于檢測的儀器至少進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ），并保存相關(guān)記錄。對檢測結(jié)果有直接影響的儀器設(shè)備定期檢定、校準(zhǔn)，并保存相關(guān)記錄。
（7）配備環(huán)境溫度和濕度監(jiān)測設(shè)備，保存溫度和濕度記錄。冰箱需配備溫度監(jiān)控和報警系統(tǒng)，并保存冰箱的溫度記錄和報警后的處理記錄。配備完善的供電系統(tǒng)及斷電后的應(yīng)急預(yù)案。
（8）配備相應(yīng)的安全防護(hù)、應(yīng)急和急救設(shè)施設(shè)備。
（9）具備收集化學(xué)試劑和生物廢棄物的設(shè)施和處理措施。
2.分析檢測單位與申辦者或合同研究組織（CRO）簽署委托合同，明確試驗各方的責(zé)任、權(quán)利和利益，以及各方應(yīng)當(dāng)避免的、可能的利益沖突。
3.申辦者、CRO按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范原則、方案及合同規(guī)定承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)，并保存相應(yīng)文件和記錄。
（二）生物樣品分析實驗的實施
1.對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理
（1）對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)由專人管理，來源可靠且可追溯，在分析證書（CoA）或同等證明性文件規(guī)定的條件下儲存和使用。核對運輸、接收、儲存、領(lǐng)取、稱量、使用、歸還、銷毀等原始記錄，信息記錄完整。對于不用于定量的對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，提供能證明其適用性的文件。
（2）存放對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的區(qū)域或設(shè)備（冰箱、冷藏室等）受控管理，實際存放條件和位置與原始記錄一致。
（3）對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的狀態(tài)和原包裝標(biāo)簽上的信息與CoA或同等證明性文件的規(guī)定一致。
2.試驗樣品和空白基質(zhì)的管理
（1）試驗樣品和空白基質(zhì)由專人管理。接收試驗樣品的房間具有足夠的空間用于樣品接收、清點和登記。核對運輸、接收、清點、入庫、儲存、領(lǐng)取、使用、歸還、銷毀等原始記錄，信息記錄完整，有明確的時間及操作人員簽名。
（2）試驗樣品在經(jīng)驗證的方法下采集、運輸、儲存和檢測。
（3）存放試驗樣品和空白基質(zhì)的區(qū)域或設(shè)備（冰箱、冷藏室等）受控管理，實際存放位置與原始記錄一致。
（4）在規(guī)定期限內(nèi)儲存試驗樣品，試驗樣品標(biāo)簽上的信息完整且清晰可辨，與臨床試驗方案的規(guī)定一致。核對試驗樣品的留存數(shù)量與接收數(shù)量、檢測數(shù)量、試驗樣品轉(zhuǎn)運數(shù)量的一致性。
3.方法學(xué)驗證的實施
（1）方法學(xué)驗證項目按照驗證計劃書的規(guī)定考察，檢測方法、實驗過程和結(jié)果記錄在原始記錄中，與申報資料一致。
（2）有對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的稱量原始記錄，儲備液和工作液、流動相、稀釋液有配制時間和配制過程的原始記錄，并與申報資料一致。
（3）校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣品有配制、分裝、儲存、領(lǐng)用、使用、歸還等原始記錄，穩(wěn)定性質(zhì)控樣品有配制時間、放置位置、儲存條件和穩(wěn)定時間等原始記錄，并與申報資料一致。
（4）生物樣品預(yù)處理步驟和關(guān)鍵時間點記錄完整，與申報資料一致。
（5）所有在儀器中進(jìn)樣的樣品均記錄在原始記錄中，并對方法學(xué)驗證過程中出現(xiàn)的異常情況進(jìn)行調(diào)查和分析，與申報資料一致。
4.試驗樣品分析測試的實施
（1）試驗樣品分析按照分析計劃執(zhí)行，分析批中樣品預(yù)處理的過程和檢測方法與方法學(xué)驗證一致，血藥濃度數(shù)據(jù)與申報資料一致。
（2）一個分析批中所有樣品被處理和提取的順序與進(jìn)樣順序一致，過程可溯源。如有分批處理的情況，每個處理批應(yīng)當(dāng)包括低、中、高濃度質(zhì)控樣品，并符合事先規(guī)定的接受標(biāo)準(zhǔn)。
（3）一個分析批中所有樣品有唯一性編號，樣品按照順序連續(xù)不間斷進(jìn)樣，如中斷，在原始記錄中記錄中斷原因，與申報資料一致。
（4）所有在儀器中進(jìn)樣的樣品均記錄在原始記錄中，并對樣品分析過程中出現(xiàn)的異常情況進(jìn)行調(diào)查和分析，與申報資料一致。
（5）試驗樣品分析過程中如有殘留，對試驗樣品濃度的影響進(jìn)行評估并采取具體措施，與申報資料一致。
（6）對于生物等效性試驗，同一受試者的全部樣品在同一分析批中檢測（特殊情況除外）。
（7）對于生物等效性試驗，樣品分析和數(shù)據(jù)傳輸保持盲態(tài)。
（8）試驗樣品重新分析的理由和報告值的選擇符合標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或分析計劃的規(guī)定。試驗樣品的初始值、重分析的原因、重復(fù)次數(shù)、重分析的結(jié)果、最終接受的值以及接受的理由記錄，并與申報資料一致。
（9）試驗樣品再分析（ISR）的樣品選取具有代表性，數(shù)量符合要求。如果ISR符合接受標(biāo)準(zhǔn)，但在多個樣品的結(jié)果之間顯示出較大或系統(tǒng)差異的情況（例如同一受試者的所有樣品均失敗、同一分析批的所有樣品均失?。瑧?yīng)該進(jìn)行調(diào)查以明確原因。
5.色譜積分
（1）色譜使用自動積分，同一個分析批中采用相同的積分參數(shù)。如果色譜重積分和手動積分，記錄修改理由并保留原始和重積分的圖譜和數(shù)據(jù)，與申報資料一致。
（2）標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控色譜如果進(jìn)行了重積分，核實重積分是否影響該分析批的接受。
（3）抽取工作站中的試驗樣品、隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC樣品以及方法學(xué)驗證樣品的部分電子圖譜，與申報資料一致。
（三）記錄的管理
1.記錄（紙質(zhì)和電子）包括但不限于：樣品接收和處理記錄、樣品制備和分析記錄、原始圖譜、偏差報告、調(diào)查報告、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、審計追蹤，以及與申辦者或臨床試驗機(jī)構(gòu)的通信等，記錄的信息真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
（1）紙質(zhì)記錄（記錄本、記錄紙）受控管理，表格進(jìn)行版本控制。記錄更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改日期和理由。
（2）采用電子記錄的計算機(jī)化系統(tǒng)經(jīng)過系統(tǒng)驗證，并保存驗證記錄。計算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置用戶管理、角色管理和權(quán)限管理，不同人員或角色具有唯一登錄權(quán)限。
2.開啟并保存計算機(jī)化系統(tǒng)的稽查軌跡和儀器日志，實驗室應(yīng)對保存期限進(jìn)行規(guī)定。
3.記錄的保存和備份的物理環(huán)境應(yīng)進(jìn)行溫度和濕度監(jiān)控，配備防火、防水、防熱、防潮、防破壞、防盜竊等設(shè)備。對記錄的保存和備份的載體接觸人員應(yīng)當(dāng)限制、記錄和監(jiān)控。
4.項目結(jié)束后記錄及時歸檔，檔案由專人管理。對歸檔、查閱、借閱和歸還等情況及時記錄。檔案室配備防盜、防火、防水、防蟲害、防磁等必要設(shè)施設(shè)備，并進(jìn)行定期維護(hù)檢查。
四、核查結(jié)果判定原則
（一）對研究過程中原始記錄和數(shù)據(jù)進(jìn)行核實、實地確認(rèn)，經(jīng)核查確認(rèn)發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查認(rèn)定為“不通過”：
1. 編造或者無合理解釋地修改受試者信息以及試驗數(shù)據(jù)、試驗記錄、試驗藥物信息；
2. 以參比制劑替代試驗制劑、以試驗制劑替代參比制劑或者以市場購買藥品替代自行研制的試驗用藥品，以及以其他方式使用虛假試驗用藥品；
3. 隱瞞試驗數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用試驗數(shù)據(jù)，以其他方式違反試驗方案選擇性使用試驗數(shù)據(jù)；
4. 瞞報可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；
5. 瞞報試驗方案禁用的合并藥物；
6. 故意損毀、隱匿臨床試驗數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)；
7.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)無法溯源；
8.申報資料與原始記錄不一致且影響結(jié)果評價；
9. 其他嚴(yán)重數(shù)據(jù)可靠性問題；
10. 拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查；
11. 法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。
（二）對研究過程中原始記錄和數(shù)據(jù)進(jìn)行核實、實地確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)問題或發(fā)現(xiàn)的問題不構(gòu)成以上不通過情形的，核查認(rèn)定為“通過”。其中發(fā)現(xiàn)的問題對數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性可能有影響的，需審評重點關(guān)注。
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